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原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的病因目前尚不清楚，較受重視的有以下4種學(xué)說：
1.原位淋巴細胞惡性克隆增生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的原位淋巴細胞惡性克隆增生所致。但到目前為止，研究并未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的腫瘤細胞表型有所不同。
2.嗜中樞性淋巴細胞，腫瘤細胞來源于全身系統(tǒng)中的淋巴細胞，而此種淋巴細胞有嗜中樞性，它通過特殊細胞表面的黏附分子的表達，從而產(chǎn)生這種嗜中樞性，并在中樞內(nèi)異常增生，大部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤細胞的B細胞活化標(biāo)志如均為陰性，而這恰恰與全身系統(tǒng)性淋巴瘤細胞相反。同時，如前所述，原發(fā)性和繼發(fā)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的細胞表型并無不同。所以，這種學(xué)說雖然已受到重視，但有待于進一步證實。
3.“中樞系統(tǒng)庇護所”效應(yīng)，有學(xué)說認為，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤之所以僅存在于中樞中，而無全身的轉(zhuǎn)移，是因為中樞神經(jīng)的血-腦脊液屏障產(chǎn)生的“中樞系統(tǒng)庇護所”效應(yīng)。眾所周知，血-腦脊液屏障是由毛細血管內(nèi)皮細胞緊密連續(xù)的連接所形成，它限制了大分子物質(zhì)的進出。同時，它也限制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外來抗原與細胞和體液免疫系統(tǒng)的接觸。
4.病毒感染，在免疫系統(tǒng)功能缺陷的PCNSL患者中，病毒感染學(xué)說較受重視，主要是EBV（EB病毒），亦有皰疹病毒等。
在很多免疫受限的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中，可以發(fā)現(xiàn)較高的EBV的DNA滴度。EBV目前被認為能引起B(yǎng)淋巴細胞的增殖。同時，在流行病的調(diào)查中，EBV的發(fā)生與Burkitt淋巴瘤有很大的相關(guān)性。